07/2017:50101

5.1.1. METODE IZDELAVE STERILNIH IZDELKOV

5.1.1. METHODS OF PREPARATION OF STERILE PRODUCTS

SPLOŠNI UVOD

Sterilnost je odsotnost živih mikroorganizmov in je s stopnjo zagotavljanja sterilnosti določena kot vrednost, enaka ali manjša kot 10⁻⁶. Sterilnost je kritični atribut kakovosti za širok nabor farmacevtskih oblik za uporabo v humani in veterinarski medicini, ki vključujejo, a ne izključno:

• farmacevtske oblike, ki morajo biti sterilne zaradi načina vnosa, na primer farmacevtske oblike za oko, farmacevtske oblike za izpiranje, parenteralne, intramamarne in nekatere inhalacijske ter intrauterine farmacevtske oblike;
• farmacevtske oblike, ki se nanašajo na močno poškodovano kožo, na primer poltrdne farmacevtske oblike za dermalno uporabo.

Sterilnost posamezne enote v naboru enot, ki so bile podvržene procesu sterilizacije, ni mogoče zagotoviti niti dokazati. Ključno je preiskati vpliv izbrane metode sterilizacije na izdelek (in njegovo primarno ovojnino) z namenom, da zagotovimo učinkovitost metode in integriteto izdelka in da validiramo metodo, preden jo vpeljemo v prakso. Vsak najmanjši odstop od validiranega procesa poveča tveganje za proizvodnjo nesterilnega ali drugače neustreznega izdelka.

Sterilne izdelke pripravljamo v primernih pogojih in pakiramo v ustrezne vsebnike. Priporočljiva je izbira take primarne ovojnine, ki omogoča uporabo optimalne sterilizacijske metode. Vsebnik in zapiralo morata ohranjati sterilnost izdelka do izteka roka uporabnosti.

Pogoje procesa sterilizacije izberemo tako, da omogočajo doseganje najvišje stopnje zagotavljanja sterilnosti, ki je združljiva z zdravilom. Kadar je možno, izberemo postopek, s katerim lahko steriliziramo izdelek v njegovi primarni ovojnini (končna sterilizacija). Če uporabljamo popolnoma validirano metodo končne sterilizacije s paro, suho sterilizacijo ali sterilizacijo z ionizirajočim sevanjem, lahko ob soglasju pristojnega organa sproščamo serije na trg na osnovi parametrov procesa (parametrično sproščanje). To pomeni na osnovi podatkov, ki smo jih dobili med procesom in ne na podlagi preizkušanja sterilnosti vzorcev te serije.  Kadar končna sterilizacija ni mogoča, uporabimo postopek aseptične priprave ali filtracijo skozi ustrezen membranski filter. Kjer je to mogoče, uporabimo primerno dodatno obdelavo (na primer segrevanje) izdelka v končni ovojnini, da dodatno zagotovimo ustrezno stopnjo zagotavljanja sterilnosti.

Zahteve za uporabo bioloških indikatorjev za validacijo metod sterilizacije so predstavljene v splošnem poglavju 5.1.2.

To splošno poglavje vsebuje smernice o pogojih, validaciji in kontroli postopkov sterilizacije. Metode, opisane v tem poglavju, so v glavnem namenjene inaktivaciji bakterij, kvasovk in plesni ali njihovemu odstranjevanju. Za biološke izdelke živalskega ali človeškega izvora ali v primerih, ko takšne materiale uporabljamo v proizvodnem procesu, moramo med validacijo dokazati, da proces omogoča odstranitev ali inaktiviracijo virusnih kontaminant. Nadaljnje smernice so na voljo v splošnem poglavju 5.1.7. Virusna varnost.

Učinkovitost procesa sterilizacije je odvisna od njegove narave, procesnih pogojev (na primer čas, temperatura, vlaga), mikrobne kontaminacije pred sterilizacijo in sestave izdelka. Inaktivacija mikroorganizmov s fizikalnimi ali kemičnimi sredstvi poteka eksponentno, zato vedno obstaja določena verjetnost, da mikroorganizem preživi sterilizacijski proces.

Stopnja zagotavljanja sterilnosti (SAL)

Kjer je primerno, se v opisanih metodah sklicujemo na stopnjo zagotavljanja sterilnosti (SAL). SAL je za izbrani proces sterilizacije izražena kot verjetnost, da mikroorganizmi preživijo v enoti izdelka po procesu sterilizacije. SAL 10⁻⁶ na primer izraža verjetnost, da izmed 1 × 10⁶  steriliziranih enot končnega izdelka ni prisotna več kot ena nesterilna enota. SAL izbranega procesa za posamezni izdelek določimo z ustreznimi validacijskimi študijami. Mikrobno kontaminacijo lahko opišemo s številom, vrsto in odpornostjo prisotnih mikroorganizmov. Kontrola mikrobiološke kakovosti in določitev ustreznih mikrobioloških mej je zato ključnega pomena v vseh korakih priprave sterilnih izdelkov. Koraki, ki so namenjeni zmanjševanju mikrobne kontaminacije, na primer filtracija pred sterilizacijo, bodo bistveno pripomogli k zagotavljanju sterilnosti. Sestava izdelka lahko vpliva na obnašanje mikroorganizmov v izdelku, kar lahko posledično vpliva na učinkovitost procesa sterilizacije. Aktivnost vode (Aw), vrednost pH in prisotnost sestavin s protimikrobnim delovanjem so primeri dejavnikov, ki lahko vplivajo na odpornost prisotnih mikroorganizmov. Aktivnost vode ali sestava izdelka (vključno s prisotnostjo hranil) lahko vplivata na število mikroorganizmov in tako posledično vplivata na učinkovitost membranske filtracije.

METODE IN POGOJI STERILIZACIJE

Sterilizacijo lahko izvajamo s katerokoli od spodaj opisanih metod. Uporabimo lahko spremenjene metode ali kombinacijo metod, vendar le pod pogojem, da smo za izbrani postopek med validacijo dokazali njegovo učinkovitost in odsotnost vpliva na integriteto izdelka, vključno s primarno ovojnino. Pri vseh metodah sterilizacije moramo spremljati kritične parametre metode, da bi dokazali, da smo med izvedbo zagotavljali predpisane zahteve oziroma pogoje za celotno serijo izdelka med celotnim procesom sterilizacije. To velja za vse primere, tudi ko uporabljamo referenčne pogoje. Smernice glede validacije procesa sterilizacije s paro z uporabo koncepta F0 so opisane v splošnem poglavju 5.1.5. Biološki indikatorji sterilizacije se uporabljajo za razvoj in validacijo sterilizacijskih procesov ter tudi za spremljanje sterilizacijskih procesov s plinom. Smernice o uporabi bioloških indikatorjev so navedene v splošnem poglavju 5.1.2.
Za preprečevanje kontaminacije sterilnih izdelkov po fazi sterilizacije je treba uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.

STERILIZACIJA S PARO

Načelo
Sterilizacijo s paro dosežemo s prenosom toplote, ki jo omogoča kondenzacija nasičene pare na površinah steriliziranih enot. Kjer se enote (odprte ali zavite) sterilizirajo v neposrednem stiku s paro, vlažilni učinek kondenzata dodatno prispeva k učinku sterilizacije. Pri neposredni izpostavljenosti pari je pomembno, da nasičena para popolnoma prehaja v enote. To pomeni, da v enotah ni zraka ali drugih plinov, ki ne kondenzirajo. Kjer se enote sterilizirajo v zaprti ovojnini, komora sterilizatorja služi kot parni ovoj. Kondenzacija na površini ovojnine še vedno deluje kot zelo učinkovit mehanizem za prenos energije, vendar sama po sebi nima dodatnega sterilizacijskega učinka. Pri sterilizaciji v zaprtih vsebnikih učinek sterilizacije določajo pogoji, doseženi v zaprti ovojnini. Pri tem je treba ustrezne pogoje doseči v izdelku samem in v nadprostoru.

Oprema
Sterilizacijo s paro izvajamo v avtoklavu, tj. v komori, ki zdrži visoke tlake in je zasnovana za kontinuirno uvajanje ali ustvarjanje pare in odstranjevanje kondenzata iz komore, da se tlak in temperatura vzdržujeta na ustreznem nivoju.

Za opremo, ki se uporablja za izvajanje ciklov neposredne izpostavitve pari, je treba zagotoviti dovajanje nasičene pare, brez plinov, ki ne kondenzirajo. V avtoklavih, namenjenih za sterilizacijo v zaprtih vsebnikih, lahko za doseganje prenosa toplote uporabimo mešanico pare in zraka ali razprševanje pregrete vode.

Primerni so tisti avtoklavi, ki dosegajo homogene pogoje v komori in v polnitvi komore avtoklava. Princip delovanja mora biti primeren za sterilizacijo posameznih enot in za konfiguracijo polnitve. Primernost opreme glede na enote, ki jih je treba sterilizirati, in glede na zmogljivost opreme v izbranem ciklu določimo s študijami zmogljivosti avtoklava. Beležimo temperaturne profile enot, ki se segrevajo najpočasneje.

Primerni so avtoklavi, ki so opremljeni z ustrezno občutljivimi senzorji temperature in tlaka in so nameščeni na relevantne položaje, da zagotovijo učinkovito kontrolo procesa. Temperaturo v komori in tlačne profile beležimo za vsak cikel. Najmanj eno neodvisno toplotno tipalo kontrolira najvišjo temperaturo na mestu v komori, ki se segreva najpočasneje, ali v zaprti enoti polnitve, ki se v komori segreva najpočasneje.

Hlajena voda, ki prši v komoro ob koncu sterilizacijskega procesa za zaprte vsebnike, mora biti primerne kakovosti, da ne vpliva negativno na sterilnost steriliziranih enot.

Sterilizacijski cikel
Ustrezne sterilizacijske cikle izberemo tako, da so združljivi z enotami, ki jih je treba sterilizirati, in s konfiguracijo polnitve komore. Kjer gravitacija izpodriva zrak iz komore, naj bodo enote, ki jih avtoklaviramo, zasnovane tako, da omogočajo odstranitev zraka, in naj bodo v avtoklavu razporejene tako, da ne nastajajo nedostopni zračni žepi. Kjer pred sunki pare z vakuumskimi cikli odstranimo zrak, moramo zagotoviti, da proces ustvarjanja vakuma ne vpliva na enote. Možno je, da pri izdelkih v zaprtih vsebnikih, ki so občutljivi na spremembo tlaka, sterilizacija z nasičeno paro ni izvedljiva. Da dosežemo uravnotežene tlačne pogoje v zaprtih vsebnikih, lahko v komoro vnašamo mešanico pare in zraka. Penetracijo pare zagotovimo z izbiro primernih ciklov, med katerimi odstranimo zrak iz poroznih materialov ali praznih teles. Penetracijo pare preverimo med ciklom na primer z uporabo fizikalnih/kemičnih indikatorjev, medtem ko biološko učinkovitost cikla preverimo z uporabo bioloških indikatorjev (5.1.2). Določeni so primerni vzorci polnjenja komore.

Učinkovitost cikla
Referenčni pogoji za cikel sterilizacije s paro so 15 min segrevanja pri najmanj 121 °C v nasičeni pari in jih moramo doseči na najhladnejšem mestu v komori. Drugačne kombinacije časa in temperature lahko uporabimo na podlagi razvoja in validacije sterilizacijskega cikla, specifičnega za proizvod in polnitev komore. Najnižja sprejemljiva temperatura za proces sterilizacije s paro je 110 °C. Najmanjši parameter F0, izračunan na mestu najpočasnejšega segrevanja polnitve, ne sme biti manjši od osem minut. Izračun učinkovitosti sterilizacije s konceptom F0 izvedemo v skladu s splošnim poglavjem 5.1.5.

Učinkovitost izračunana iz fizikalnih parametrov (Fphys) korelira z biološko učinkovitostjo (Fbio). Fbio izraža letalnost procesa v minutah, in sicer glede na uničenje uporabljenih bioloških indikatorjev. Fbio izračunamo z naslednjo enačbo:

F_bio = D₁₂₁ (log₁₀ N₀ – log₁₀ N)

D₁₂₁ je vrednost D biološkega indikatorja pri izpostavljenosti temperaturi 121 °C, N₀ je število živih mikroorganizmov v biološkem indikatorju pred izpostavitvijo, N je število živih mikroorganizmov v biološkem indikatorju po izpostavitvi.

Med validacijo cikla določimo relevantna mesta v napolnjeni komori, ki jih je najtežje sterilizirati, in preverimo biološko učinkovitost procesa na teh mestih ali v enotah na teh mestih z uporabo bioloških indikatorjev (5.1.2). Morebitno zaščito spor pred učinkom sterilizacije (na primer zaradi fizikalne okluzije pare ali zaradi zaščitnih lastnosti proizvoda) je potrebno ustrezno obravnavati. Za zanesljivo doseganje zahtevane SAL, ki mora biti za izbrani cikel enaka ali nižja od 10⁻⁶, uporabljamo parametre, ki jih določimo s pomočjo parametra F_bio, določenega za položaj v komori, ki ga je najtežje sterilizirati.

Rutinska kontrola
Cikle avtoklaviranja spremljamo s fizikalnim merjenjem najnižjih vrednosti tlaka v komori in temperaturnih profilov, in sicer najnižje dosežene temperature na najhladnejšem mestu v komori. Za vsak cikel beležimo tlak, čas in temperaturo. Če je mogoče, izračunamo in beležimo tudi F0.

SUHA STERILIZACIJA

Načelo
Suha sterilizacija je metoda končne sterilizacije, ki temelji na prenosu toplote na izdelke, ki jih steriliziramo. Prenos toplote lahko poteka s konvekcijo, sevanjem ali neposrednim prenosom.

Oprema
Suha sterilizacija se izvaja v sterilizatorju, ki omogoča kroženje zraka, ali z drugo opremo, posebej zasnovano za ta namen, na primer s tunelom.

Sterilizacijski cikel
Sterilizator mora biti napolnjen tako, da dosežemo predpisano ali zahtevano temperaturo po celotni polnitvi. Temperaturo v sterilizatorju med sterilizacijskim ciklom spremljamo s temperaturnimi tipali, ki so ustrezno nameščena na ali v reprezentativnih enotah v najhladnejšem delu (določenem s predhodnimi testi) napolnjenega sterilizatorja. Med ciklom ustrezno beležimo čas in temperaturo.

Učinkovitost cikla
Referenčni pogoji za to metodo sterilizacije so segrevanje najmanj dve uri pri najmanj 160 °C. Lahko uporabimo tudi druge kombinacije časa in temperature, če smo dokazali, da izbrani proces zagotavlja zadostno in ponovljivo raven letalnosti, ko deluje znotraj dopustnega odstopanja. Uporabljeni postopki in ukrepi morajo zagotavljati, da je SAL za sterilizacijski cikel enaka ali manjša od 10⁻⁶. Procese suhe sterilizacije validiramo s kombinacijo določanja temperature in z uporabo bioloških indikatorjev (5.1.2).

Suha toplota pri temperaturah nad 220 °C v validiranem času se pogosto uporablja za depirogenacijo steklovine. V tem primeru lahko kot validacijski kriterij uporabimo dokaz, da se vsebnost endotoksinov, odpornih na temperaturo, zmanjša za 3 log₁₀ in uporaba bioloških indikatorjev ni potrebna.

Rutinska kontrola
Cikle suhe sterilizacije spremljamo z določanjem temperaturnih profilov, in sicer najnižje dosežene temperature na najhladnejšem mestu v komori. Čas in temperaturo beležimo za vsak cikel.

STERILIZACIJA Z IONIZIRAJOČIM SEVANJEM

Načelo
Sterilizacijo s sevanjem izvajamo tako, da izdelek izpostavimo ionizirajočemu sevanju bodisi v obliki žarkov gama iz ustreznega radioizotopnega vira (na primer kobaltovega 60 izotopa) bodisi toku elektronov, ki ga oddaja primeren pospeševalnik, ali rentgenskim žarkom, ki nastajajo z obstreljevanjem primerne tarče s pospešenimi elektroni. Ionizirajoče sevanje lahko uporabljamo za končno sterilizacijo farmacevtskih oblik, za mikrobno inaktivacijo tkiv in celic ali za sterilizacijo materialov ali vsebnikov, ki jih uporabimo pri aseptični pripravi. Nizkoenergijske elektrone lahko uporabimo za sterilizacijo površin materialov, po vnosu v izolatorje, ki se uporabijo pri pripravi sterilnih izdelkov.

Učinkovitost cikla
Za to metodo končne sterilizacije je referenčna absorbirana doza 25 kGy. Uporabimo lahko drugačne doze, če med validacijo sterilizacijske doze zadovoljivo dokažemo, da izbrana doza zagotavlja zadostno in ponovljivo raven letalnosti, kadar proces poteka znotraj dopustnega odstopanja. Uporabljeni postopki in ukrepi morajo zagotoviti SAL enako ali manjšo od 10⁻⁶. Med razvojem in validacijo procesa sterilizacije tkiv in celičnih izdelkov so lahko potrebni biološki indikatorji. Ti so lahko potrebni tudi za izdelke, ki so zmožni preprečiti inaktivacijo spor.

Rutinska kontrola
Med procesom sterilizacije spremljamo uporabljeno sterilizacijsko dozo z dozimetričnim sistemom, katerega meritve so sledljive do nacionalnih standardov.

STERILIZACIJA S PLINOM (STERILIZACIJA V PLINSKI FAZI)

Načelo
Sterilizacija površin s plinom se lahko uporablja za sterilizacijo materialov primarne ovojnine, opreme in nekaterih farmacevtskih izdelkov.

Zelo pomembno je, da zagotovimo prehajanje plina in vlage v material, ki ga steriliziramo, ter obenem poskrbimo za odstranitev plina pri pogojih, ki dokazano zagotavljajo, da so kakršni koli ostanki plina oziroma njegovih razgradnih produktov v steriliziranem izdelku manjši od koncentracije, ki bi lahko povzročila toksične učinke ob uporabi izdelka.

Sterilizacijska sredstva
Obstajata dve glavni skupini plinskih sterilizacijskih sredstev, ki se razlikujeta po mehanizmu protimikrobnega delovanja: alkilirajoča sredstva in oksidanti.

Alkilirajoča sredstva. Alkilirajoča sredstva so visoko reaktivne spojine, ki reagirajo s številnimi funkcionalnimi skupinami, na primer aminskimi, sulfhidrilnimi in hidroksilnimi skupinami v beljakovinah in s purinskimi bazami nukleinskih kislin.

Etilenoksid je alkilirajoče sredstvo s citotoksičnim, rakotvornim in mutagenim delovanjem.

Oksidanti. Oksidanti so visoko reaktivne, toksične spojine. Med spojinami iz te skupine se kot sterilizacijski sredstvi trenutno uporabljajta vodikov peroksid in perocetna kislina.

Razvoj in validacija procesov sterilizacije
Sterilizacija s plinom se izvaja tako, da izdelek izpostavimo sterilizacijskemu sredstvu v neprepustni komori pri definiranih pogojih.

Tipični proces sterilizacije s plinom vključuje tri faze: predhodno obdelavo, sterilizacijo in zračenje. Parametre, ki so potrebni, da se v teh fazah vzpostavi zahtevana SAL, določamo med razvojem procesa. Za določanje optimalnih pogojev sterilizacije uporabljamo kombinacijo fizikalnih in bioloških metod. Sterilizacijski cikel ne sme ogrožati funkcionalnosti izdelka ali vsebnika.

Sterilizacijski cikel
Za spremljanje temperature, vlage in koncentracije plina med validacijo in rutinskim delovanjem je lahko potrebna posebna oprema.

Učinkovitost cikla

Učinkovitost določenega procesa za kombinacijo izdelka/polnitve v sterilizatorju potrdimo z validacijo mikrobiološke aktivnosti. Letalnost cikla lahko določimo z uporabo primernega pristopa, tako da po časovno opredeljeni izpostavitvi določimo stopnjo inaktivacije (vrednost D) preskusnih organizmov s pripravo krivulje preživetja ali z uporabo metode določanja negativne frakcije.

Za biološke indikatorje moramo dokazati, da so vsaj tako odporni proti sterilizacijskemu sredstvu kot mikrobiološki kontaminanti izdelka, ki ga steriliziramo. Namestimo jih v izdelek na položaje, kjer je pogoje sterilizacije najtežje doseči.

Učinkovitost procesa je odvisna od številnih parametrov, vključno s koncentracijo plina, temperaturo, vlago, časom izpostavljenosti, konfiguracijo polnitve in značilnostmi izdelka ter materialov, ki sestavljajo njegovo ovojnino. Vpliv na učinkovitost procesa, ki ga imajo kakršne koli spremembe enega ali več naštetih parametrov, je treba proučiti.

Rutinska kontrola
Beležimo relevantne procesne parametre sterilizacijskega cikla (vključno z rezultati preskusa z biološkim indikatorjem).

MEMBRANSKA FILTRACIJA

Načelo
Membransko filtracijo uporabljamo za zmanjševanje števila živih in neživih delcev v plinih in tekočinah, ki jih ni mogoče sterilizirati s toploto ali sevanjem. Za razliko od ostalih metod sterilizacije membranska filtracija ne temelji na inaktivaciji, ampak na odstranjevanju mikroorganizmov iz izdelka. Odstranjevanje je mogoče doseči s kombinacijo ločevanja skozi filter in interakcij s površino filtra.

Oprema
Membranski filtri so na voljo kot ravni diski v ustreznem filtracijskem ogrodju ali kot filtrski vložki (kartuše). Določanje velikosti por temelji na korelaciji med zadrževanjem mikrobov in difuzijskimi značilnostmi ali meritvami pri testu z mehurčki. Številni dejavniki prispevajo k učinkovitosti filtracije, na primer oblika, velikost por, struktura, značilnosti površine, struktura in razporeditev filtrirne enote, interakcije med materialom filtrirne membrane in izdelkom, uporabljeni tlak, pretok in trajanje procesa. Značilnosti filtra je treba določiti med validacijo za specifični izdelek. Pri tem uporabimo primerne postopke preskušanja integritete (na primer merjenje difuzijskega toka, preskus z mehurčki ali preskus vdora vode), kot jih priporočajo proizvajalci filtra. Med razvojem procesa je treba dokazati kemijsko in fizikalno kompatibilnost membran z izdelkom, ki ga filtriramo, in določiti ustrezne pogoje filtracije. Velikost filtra mora ustrezati količini izdelka, ki ga filtriramo, in mikrobni obremenitvi izdelka.

Pri sterilizaciji procesnih plinov moramo določiti ustrezno pogostost, s katero bomo preskušali fizikalno integriteto.

Učinkovitost filtracije
Učinkovitost filtracije dokažemo z mikrobnim izzivnim testom s primernim modelnim sistemom. Kjer preskušanje s proizvodom ni mogoče (na primer zaradi protimikrobnih lastnosti proizvoda), uporabimo tekočino, ki ustrezno predstavlja lastnosti izdelka, ali pa spremenimo pogoje testiranja.

Priporočljivo je, da izdelek filtriramo čim bližje točki polnjenja.

Sterilizacija membranskih filtrov
Membranske filtre lahko steriliziramo znotraj ali zunaj proizvodnje linije. Če sterilizacija poteka zunaj linije, preverimo penetracijo pare in filter ustrezno zaščitimo pred kontaminacijo. Steriliziran filter z validiranim postopkom aseptično vgradimo v proizvodno linijo. Pri sterilizaciji znotraj linije zagotovimo penetracijo pare po celotni filtracijski opremi in nadzorujemo razliko v tlaku vzdolž membrane, da preprečimo poškodbe membrane.

Proces filtracije
Sterilizacijo z membransko filtracijo izvajamo s prehajanjem izdelka skozi mikroporozno membrano z nominalno velikostjo por 0,22 μm ali manj.

Mikrobno kontaminacijo pred sterilizacijo določimo za vsako serijo izdelka in uporabimo tiste procesne parametre, ki smo jih določili in validirali v razvoju procesa filtracije.

V procesu, kjer z namenom povečanja učinkovitosti filtriranja uporabljamo več filtrov za zniževanje mikrobne obremenitve, filter, ki je najbližje točki polnjenja v končni vsebnik, predstavlja sterilizacijski filter.

Sterilnost in integriteta opreme od točke filtracije dalje, kvalificirani pogoji okolja in validirani aseptični postopki, ki jih uporabimo pri ravnanju s filtriranim izdelkom, prispevajo k preprečevanju ponovne kontaminacije izdelka. To obravnava poglavje o aseptični pripravi.

Rutinska kontrola
Filtracijske procese spremljamo z določanjem fizikalnih in mikrobioloških parametrov, ki smo jih določili med validacijo. Ti parametri vključujejo: mikrobno kontaminacijo pred sterilizacijo, rezultate preskusov integritete filtra pred filtracijo, trajanje filtracije, volumen filtrirata, diferencialni tlak in rezultate preskusov integritete filtra po filtraciji.

ASEPTIČNA PRIPRAVA

Načelo
Cilj aseptične priprave je ohraniti sterilnost izdelka, ki smo ga pripravili iz predhodno steriliziranih sestavin s katero od prej opisanih metod. To dosežemo s pogoji, prostori in napravami, ki preprečujejo mikrobno kontaminacijo.

Aseptični postopek lahko vključuje aseptično polnjenje izdelka v vsebnik/zapiralni sistem, sušenje z zamrzovanjem v aseptičnih pogojih, mešanje v aseptičnih pogojih, čemur sledi aseptično polnjenje in aseptično pakiranje.

Razvoj in validacija aseptične priprave
Da bi ohranili sterilnost sestavin in izdelka med procesom, moramo zelo paziti na:

–  okolje;
–  osebje;
–  kritične površine;
–  sterilizacijo vsebnikov in zapiral ter postopke pri prenosu;
–  maksimalni čas med pripravo izdelka in njegovim polnjenjem v končni vsebnik.

Z validacijo procesa preverimo vse našteto. Redno izvajamo kontrolo procesa tako, da simuliramo sam proces z uporabo mikrobnega gojišča, ki ga kasneje inkubiramo in ugotavljamo njegovo mikrobno kontaminacijo (validacija aseptičnega polnjenja – media fill tests). Poleg tega preskušamo sterilnost ustreznega vzorca vsake serije kakršnega koli aseptično pripravljenega izdelka (2.6.1).