II. UVOD

II. INTRODUCTION

Evropska farmakopeja (Ph. Eur.) je pripravljena pod okriljem Sveta Evrope v skladu s Konvencijo o izdelavi Evropske farmakopeje (European Treaty Series No. 50), kakor je bila spremenjena s Protokolom h Konvenciji (European Treaty serija št. 134), ki so ga podpisale vlade 39 držav članic (Albanije, Avstrije, Belgije, Bosne in Hercegovine, Bolgarije, Hrvaške, Cipra, Češke, Danske, Estonije, Finske, Francije, Nemčije, Grčije, Madžarske, Islandije, Irske, Italije, Latvije, Litve, Luksemburga, Malte, Republike Moldavije, Črne gore, Nizozemske, Severne Makedonije, Norveške, Poljske, Portugalske, Romunije, Srbije, Slovaške, Slovenije, Španije, Švedske, Švice, Turčije, Ukrajine, Združenega kraljestva) in Evropska unija.

Priprava Ph. Eur. je odgovornost Komisije za Evropske farmakopejo (»Ph. Eur. Komisija«, »Komisija«), imenovane v skladu s 5. členom zgoraj navedene konvencije. Sestavljajo jo delegacije, ki jih imenujejo pogodbenice. Vsako delegacijo sestavljajo največ trije člani, izbrani glede na njihovo usposobljenost za zadeve v okviru nalog Komisije.

Konvencijo lahko podpišejo države članice Sveta Evrope, status opazovalke pa lahko služi za seznanitev evropskih držav, ki nameravajo postati podpisnice, z delovnimi metodami Komisije. Komisija priznava, da so interakcije z državami izven Evrope bistvenega pomena zaradi globalizacije dobavnih verig za farmacevtske izdelke. Status opazovalke za neevropske države pomaga spodbujati te interakcije z olajšanjem regulativnih partnerstev ter izmenjavo informacij in delovnih dokumentov ter sodelovanjem pri znanstvenem delu Komisije. Opazovalke iz držav nečlanic in mednarodnih organizacij so na seje Komisije sprejete v skladu s poslovnikom. Seznam opazovalk je na voljo na spletni strani EDQM.

11. izdaja Ph. Eur. vsebuje skoraj 3000 monografij in splošnih besedil. To ne bi bilo mogoče brez prispevkov in predanosti mreže več kot 800 strokovnjakov s področja farmacevtskih znanosti z vsega sveta. Sodelovanje strokovnjakov in deležnikov v procesu javnega določanja standardov Ph. Eur. je ključnega pomena za pripravo in revizijo veljavnih in zadevnih monografij.

Naloge Komisije, določene v 6. členu Konvencije, kakor je bila spremenjena s Protokolom, so:

6. člen

»V skladu z določbami 4. člena te Konvencije so naloge Komisije:

(a) določitev splošnih načel, ki se uporabljajo za pripravo Evropske farmakopeje;

(b) odločanje o analiznih metodah za ta namen;

(c) skrb za pripravo in sprejetje monografij za vključitev v Evropsko farmakopejo in

(d) predlaganje rokov, v katerih se njene odločitve tehnične narave v zvezi z Evropsko farmakopejo izvajajo na ozemljih pogodbenic.«

Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva (EDQM) Sveta Evrope podpira Komisijo pri izdelavi in reviziji besedil Ph. Eur. z zagotavljanjem znanstvenega Sekretariata. Poleg tega je odgovoren za vzpostavitev, izdelavo, spremljanje in distribucijo referenčnih standardov, potrebnih pri uporabi monografij in splošnih poglavij. EDQM je dejaven tudi na številnih drugih področjih, povezanih z varovanjem javnega zdravja, na primer pri certificiranju kakovosti zdravilnih učinkovin iz določenih virov in pri biološki standardizaciji.

V skladu s pogoji Konvencije se pogodbenice zavezujejo k sprejemanju potrebnih ukrepov, s katerimi zagotovijo, da bodo monografije Ph. Eur. postale uradni standardi, veljavni na njihovem ozemlju.

NAMEN EVROPSKE FARMAKOPEJE

Namen Ph. Eur. je skrb za javno zdravje z zagotavljanjem priznanih skupnih standardov za kakovost zdravil in njihovih sestavin. Ti standardi zagotavljajo, da so zdravila, ki pridejo na trg, varna za uporabo pri pacientih, zato je bistveno, da ustrezajo svojemu namenu. Takšni standardi tudi olajšajo prost pretok zdravil v Evropi in zunaj nje.

Monografije in druga besedila Ph. Eur. so pripravljena tako, da zadostijo potrebam:

• regulativnih organov;
• oseb, ki se ukvarjajo s kontrolo kakovosti zdravil in sestavin zdravil;
• proizvajalcev zdravil in posameznih sestavin zdravil.

Globalizacija prinaša nove izzive na področju kakovosti farmacevtskih snovi in zdravil. Kot odgovor na te izzive je Ph. Eur. razširila svoje mednarodno prizadevanje in tesno sodeluje z vsemi svojimi deležniki pri pripravi standardov kakovosti, primernih za zdravila, ki jih razvijamo v vse bolj globalnem svetu.

SEDEŽ KOMISIJE ZA EVROPSKO FARMAKOPEJO

Komisija za Ph. Eur. se sestaja v Strasbourgu, kjer je sedež Sveta Evrope.

SPLOŠNA NAČELA

Splošna pravila za razlago besedil Ph. Eur. so navedena v Splošnih obvestilih. Ta pravila je treba uporabljati v povezavi s spodaj navedenimi informacijami.

Splošna načela dela, uporabljena za pripravo in revizijo besedil Ph. Eur., so določena v različnih dokumentih (Poslovnik – angl. Rules of procedure, Priročnik za delo – angl. Guide for work in Kodeks ravnanja – angl. Code of practice) in v Tehničnih navodilih (angl. Technical Guides), ki so prosto dostopna na spletni strani EDQM. Tehnična navodila redno posodabljajo, vendar spremembe načeloma ne veljajo za nazaj. To pomeni, da že objavljene monografije morda ne ustrezajo vedno najnovejšim priporočilom. Kadar pa se ugotovi vpliv na javno zdravje, se monografije posodobijo takoj.

Splošna poglavja uporabljamo tudi neodvisno od monografij Ph. Eur.; v teh okoliščinah uporabnikom svetujemo, da si ogledajo ustrezna tehnična navodila, ki dajejo obsežne informacije o uporabi številnih analiznih postopkov.

Splošne in posamezne monografije. Standardi Ph. Eur. so objavljeni v obliki splošnih in posameznih monografij. Splošne monografije podajajo standarde, ki najbolje izpolnjujejo zgoraj navedene cilje in zadostijo potrebam uporabnikov. Navadno je treba poleg posamezne monografije upoštevati še eno ali več splošnih monografij. Kadar za snov ali zdravilo veljajo določbe splošne in posamezne monografije, se monografiji dopolnjujeta. Posamezna monografija lahko v izjemnih primerih izvzame eno ali več določb splošne monografije.

Iz praktičnih razlogov ni mogoče v vsaki posamezni monografiji navajati navzkrižnega sklica na zadevno ali potencialno zadevno splošno monografijo. Sklici zato niso navedeni, razen če so zaradi razumljivosti nujno potrebni. Seznam splošnih monografij je naveden v vsaki novi izdaji in dodatku, da uporabniki lažje prepoznajo tiste, ki jih je treba uporabiti s posamezno monografijo.

Monografije zdravil. Splošna monografija Farmacevtski izdelki (2619) je referenčni vir standardov Ph. Eur. za zdravilne učinkovine, pomožne snovi in farmacevtske oblike, ki jih je treba uporabiti pri izdelavi/pripravi zdravil. Splošna monografija ni mišljena kot navodilo o njihovi izdelavi: posebne smernice, ki opisujejo metode izdelave in povezane kontrole, so na voljo drugje.

Harmonizacija in standardizacija zdravil se obravnava v splošnih monografijah farmacevtskih oblik, ki določajo elemente, skupne vsem vrstam zdravil, zajetih v monografiji, in v standardnih analiznih postopkih za preskušanje zdravil. To pristojnim organom in proizvajalcem zagotavlja skupno podlago za pripravo in oceno vlog za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Poleg tega se redno pripravljajo posamezne monografije zdravil, ki vsebujejo kemijsko določene zdravilne učinkovine.

Referenčni standardi za določanje vsebnosti zdravilnih učinkovin in pomožnih snovi, so lahko primerni za določanje njihove vsebnosti v zdravilih, če so izpolnjeni pogoji, navedeni v splošnem poglavju 5.12. Referenčni standardi.

Uporaba živali. V skladu z Evropsko konvencijo za zaščito vretenčarjev, ki se uporabljajo v poskusne in druge znanstvene namene (CETS št. 123), pripravljeno pod okriljem Sveta Evrope, se Komisija zavezuje k zmanjšanju uporabe živali pri farmakopejskem preskušanju, kjer koli je to mogoče, in spodbuja svoje deležnike k iskanju alternativnih analiznih postopkov. Preskus na živalih je naveden v monografiji le, če je bilo nedvoumno dokazano, da je nujno potreben za doseganje zadovoljive kontrole za farmakopejske namene in na voljo ni druge možnosti.

Nečistote. Skupaj s splošno monografijo Snovi za farmacetsko uporabo (2034), splošno poglavje 5.10. Kontrola nečistot v snoveh za farmacevtsko uporabo navaja način kontrole nečistot v posameznih monografijah in pojasnjuje, kako razumeti omejitve v preskusu sorodnih snovi.

Trenutna splošno stališče Komisije glede snovi za farmacevtsko uporabo je, da so v monografijah navedeni kvantitativni preskusi za nečistote. Zaradi uvedbe kvantitativnih metod je bila revidirana večina starejših monografij, ki so nastale pred uvedbo tega stališča. Kadar monografija ni skladna s tem splošnim stališčem, to pomeni, da mora uporabnik zahteve posamezne monografije za skladnost s splošno monografijo Snovi za farmacevtsko uporabo (2034) dopolniti tako, da uporabi shemo odločanja, navedeno v splošnem poglavju 5.10.

Elementne nečistote. Strategija za kontrolo elementnih nečistot je bila usklajena s smernico Q3D Mednarodnega sveta za usklajevanje tehničnih zahtev za zdravila za uporabo v humani medicini (angl. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)), temeljna načela te smernice pa so povzeta v splošnem poglavju Elementne nečistote (5.20). Zahteve za kontrolo elementnih nečistot, ki temeljijo na obvladovanju tveganja, so podane v splošnih monografijah Farmacevtski izdelki (2619) in Snoveh za farmacevtsko uporabo (2034), v določenem obsegu pa so bili preskusi za elementne nečistote odstranjeni iz posameznih monografij (npr. 2.4.8. Težke kovine).

Ostanek topil. Zahteve za ostanke topil so podane v splošni monografiji Snovi za farmacevtsko uporabo (2034) in v splošnem poglavju 5.4. Ostanek topil. Tako se ostanki topil preverjajo v vseh učinkovinah in pomožnih snoveh, ne glede na to, ali je v posamezni monografiji preskus predpisan ali ne. Zahteve so usklajene s smernico ICH Q3C.

Bakterijski endotoksini. Junija 2014 je Komisija sprejela novo stališče  o bakterijskih endotoksinih v snoveh za farmacevtsko uporabo. Splošna monografija Snovi za farmacevtsko uporabo (2034) navaja, da mora snov ustrezati preskusu na bakterijske endotoksine (BET), če je označena kot »brez bakterijskih endotoksinov« ali, če je namenjena uporabi pri izdelavi parenteralnih farmacevtskih oblik oz. farmacevtskih oblik za izpiranje, brez dodatnega ustreznega postopka za odstranitev bakterijskih endotoksinov. Monografija se sklicuje na splošni poglavji 2.6.14. Bakterijski endotoksini in 5.1.10. Smernice za uporabo preskusa na bakterijske endotoksine. V skladu s splošno monografijo Parenteralne farmacevtske oblike (0520) morajo zdravila za parenteralno uporabo ustrezati preskusu na bakterijske endotoksine.

V posameznih monografijah snovi za farmacevtsko uporabo, pripravljenih po uveljavitvi tega stališča, ni  preskusa na bakterijske endotoksine, saj je ta vidik zajet v zahtevah splošne monografije Snovi za farmacevtsko uporabo (2034). Izjemoma se preskus  ohrani v novih monografijah, kadar je na primer treba uporabiti določeno pripravo vzorca ali uporabiti določen analizni postopek. V takih primerih meje niso podane. V vseh monografijah snovi za farmacevtsko uporabo, ki so bile objavljene pred uveljavitvijo stališča, se preskus za bakterijske endotoksine ohrani: v teh monografijah so navedene obstoječe mejne vrednosti, da se ohranijo uveljavljene mejne vrednosti.

Homeopatski pripravki. V posebnem delu Ph. Eur. so zbrane monografije Metode za pripravo homeopatskih surovin in potenciranje (2371), splošne monografije Homeopatski izdelki (1038), Matične tinkture za homeopatske izdelke (2029) in Rastlinske droge za homeopatske pripravke (2045) ter posamezne monografije homeopatskih surovin in vhodnih snovi. Kadar se ista snov uporablja v homeopatskih pripravkih in drugih zdravilih, veljajo monografije, ki so v glavnem delu Ph. Eur.

Rastlinske droge in pripravki iz rastlinskih drog (vključno s tradicionalnimi kitajskimi zdravili). Vse zadevne monografije so zbrane v posebnem delu Ph. Eur.

Zaščitene vrste. Monografije, zlasti rastlinskih drogah, lahko vključujejo material, pridobljen iz zaščitenih vrst. Te monografije ne posegajo v določbe o zaščiti teh vrst v skladu z nacionalno in mednarodno zakonodajo.

Patenti. Opis izdelkov v Ph. Eur., ki so predmet patentne zaščite, ne daje ali pomeni nobene pravice do uporabe teh patentov nikomur razen imetnikom zadevnih patentov.

PROGRAM DELA

O programu dela (priprava novih monografij ali splošnih poglavij ali revizija obstoječih besedil) odloča Komisija na treh letnih sejah. Na splošno velja, da Komisija točko doda v delovni program, če dve državi članici izrazita željo po izdelavi besedila. Spremembe programa dela so objavljene tako na spletnih straneh EDQM kot Pharmeurope. Informacije so na voljo tudi industrijskim združenjem, registriranim pri sekretariatu, kontaktnim osebam proizvajalcev in v bazi EDQM Knowledge database (vključno z razlogi za revizijo). Interesne skupine so vabljene, da stopijo v stik s sekretariatom pri vseh zadevah, pri katerih želijo sodelovati.

Program revizij. Predloge za revizijo besedila Ph. Eur. lahko vloži delegacija, predsednik Komisije, predsednik skupine strokovnjakov ali delovne skupine, uporabnik ali sekretariat. Zahteve za revizijo je mogoče vložiti preko nacionalnega farmakopejskega organa države članice ali, če to ni mogoče, na EDQM preko spletne strani HelpDesk. Predlogom je treba priložiti dovolj podatkov, ki utemeljujejo potrebo po reviziji. Monografije in druga besedila Ph. Eur. se po potrebi revidirajo po odločitvi Komisije. Osnutki revidiranih besedil so objavljeni v Pharmeuropi.

POSTOPEK IZDAJE CERTIFIKATA, POSTOPEK POTRJEVANJA USTREZNOSTI

Postopek potrjevanja ustreznosti  monografijam Ph. Eur. omogoča dobaviteljem, da dokažejo, da je kakovost njihove snovi nadzorovana v skladu z zadevno monografijo (glejte Resolucijo AP-CSP (07) 1 Odbora za javno zdravje (delni dogovor) ali katero koli kasnejšo revizijo, ki je na voljo na spletni strani EDQM). Postopek pomaga  pri uporabi monografij v vlogah za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, kjer je to relevantno, dopolnjenih z dodatnimi preskusi, priloženimi certifikatu. Postopek potrjevanja ustreznosti velja tudi za zdravila rastlinskega izvora, pripravke rastlinskega izvora in vse snovi, ki so izpostavljene tveganju za transmisivno spongiformno encefalopatijo (TSE). Certifikate o ustreznosti Ph. Eur. (CEP) izdaja EDQM samo za snovi, proizvedene v skladu z ustreznim sistemom kakovosti. Certifikati se podeljujejo v skladu z objavljenimi monografijami. za snovi, za katere so  monografije objavljene. Podrobnosti o izvajanju tega postopka so na voljo na spletni strani EDQM. Dnevno posodobljen seznam podeljenih certifikatov je na voljo na spletni strani EDQM, vključno s pretečenimi ali začasno razveljavljenimi certifikati.

IZDAJE Ph. eur.

Uradna različica Ph. Eur. je na voljo v angleškem in francoskem jeziku v tiskani in spletni različici. Nova izdaja izide vsako tretje leto, v vmesnih letih pa trije dodatki (dodatki 1-8).

Implementacija. Datum implementacije monografij je določen z Resolucijo Evropskega odbora za farmacevtske izdelke in farmacevtsko skrb (delni dogovor) Sveta Evrope na podlagi priporočila Komisije. Ta datum je navadno 1 leto po sprejetju in približno 6 mesecev po objavi. Če je treba monografijo implementirati pred naslednjim datumom objave nove izdaje ali dodatka Ph. Eur., se izda posebna resolucija Evropskega odbora za farmacevtske izdelke in farmacevtsko skrb. Resolucija, vključno s celotnim besedilom, ki ga je treba implementirati, je objavljena na spletni strani EDQM, besedilo pa je v informacijo objavljeno tudi na spletni strani Pharmeurope.

Pharmeuropa je forum Ph. Eur. Besedila, dana v javno razpravo, so na voljo v francoščini in angleščini na platformi Pharmeuropa Online. Na leto so objavljene štiri izdaje (januarja, aprila, julija in oktobra). Rok za komentarje je najmanj tri mesece. Javna razprava je pomembno orodje za pripravo in revizijo zadevnih besedil. Izjemno pomembno je, da proizvajalci in uporabniki Ph. Eur. posredujejo povratne informacije o predlaganih osnutkih besedil. Poleg tega je spletna stran Pharmeuropa platforma za informacije o farmakopejskih in z njo povezanih zadevah. Vključuje tudi publikacijo Pharmeuropa Bio & Scientific Notes, ki jo indeksirajo bibliografske baze. Publikacija zajema znanstvene članke, povezane z vzpostavitvijo bioloških referenčnih pripravkov in validacijo bioloških postopkov v okviru Programa EDQM za biološko standardizacijo, pa tudi različne vidike farmacevtske analize in druge teme, ki zadevajo Ph. Eur. Celotna vsebina platforme je prosto dostopna.

Baza znanja (angl. Knowledge database). Ta baza vsebuje različne informacije, povezane z monografijami in drugimi besedili, ki spodbujajo njihovo pravilno uporabo. Baza je dostopna preko namenske ikone neposredno s spletne različice besedil Ph. Eur. Na voljo so informacije o:

• statusu (npr. ali je besedilo v pripravi ali je v teku revizija, skupaj s kratkim opisom, kadar je to primerno);
• značilnih kromatogramih (ali drugih neobdelanih podatkov), dobljenih pri določenih kromatografskih ločbah;
• koristnih navodilih za uporabo nekaterih analiznih postopkov;
• dobaviteljih reagentov, npr. blagovne znamke kromatografskih kolon, ki se uporabljajo pri validaciji ustreznega analiznega postopka in opreme, kjer je to koristno. OPOMBA: Te informacije so podane kot smernice in ne pomenijo, da kolone, oprema ali reagenti, ki niso navedeni, niso primerni;
• zgodovini popravkov besedil, začenši s 5. izdajo;
• stanju usklajenosti;
• seznamu zadevnih referenčnih standardov;
• drugih zadevnih temah.

Arhivi (na spletu). Arhivi Ph. Eur. vsebujejo kopije prejšnjih izdaj v formatu PDF. Na voljo so vsem naročnikom Ph. Eur. z veljavno naročnino in registrirano kodo EPID.

Spletna stran. Informacije o dejavnostih in številnih drugih vidikih Ph. Eur. so na voljo na spletni strani EDQM (www.edqm.eu).

Služba za pomoč uporabnikom (angl. HelpDesk). Vse tehnične in druge poizvedbe je treba posredovati EDQM prek spletnega mesta HelpDesk. Sekretariat Ph. Eur. bo obravnaval poizvedbe v zvezi z uporabo monografij in drugih besedil Ph. Eur. Spletno mesto vsebuje tudi pogosto zastavljena vprašanja, ki jih morajo uporabniki preučiti, preden oddajo novo poizvedbo.

COMBISTATS

Nekateri analizni postopki v monografijah, zlasti določanje vsebnosti bioloških snovi, zahtevajo statistično analizo rezultatov. EDQM je razvil računalniški program CombiStats, ki se lahko uporablja za statistično analizo rezultatov določanja vsebnosti bioloških snovi. Informacije o programu s pogoji dostopa in uporabe so na voljo na spletni strani EDQM.

MEDNARODNO USKLAJEVANJE

V vse bolj globaliziranem svetu postajajo globalni standardi kakovosti vedno bolj potrebni. Standardi so pomemben instrument za pridobitev dovoljenj za promet, nadzor trga ter prost pretok in trgovanje z zdravili med regijami in državami. Med drugimi pobudami za usklajevanje se Ph. Eur. ukvarja s procesom usklajevanja izbranih splošnih poglavij in monografij pomožnih snovi z Japonsko farmakopejo in Farmakopejo ZDA v okviru neformalne skupine, imenovane Pharmacopoeial Discussion Group (PDG).

Splošno poglavje 5.8 Usklajevanje farmakopej daje uporabnikom splošne smernice o delu EDQM na tem področju in podrobnosti o informacijah, vključena v usklajena splošna poglavja in monografije Ph. Eur.

Kadar se izvaja usklajevanje splošnih poglavij, je cilj doseči medsebojno zamenljive analizne postopke ali zahteve, tako da dokazovanje skladnosti z uporabo splošnega poglavja iz ene od treh farmakopej pomeni, da bi bil enak rezultat dosežen z uporabo splošnega poglavja katerekoli od drugih dveh farmakopej. V pomoč regulatornim organom in drugim uporabnikom pri  prepoznavanju izbranih medsebojno zamenljivih usklajenih splošnih poglavij je ICH za spodbujanje njihove uporabe izdal priloge za posamezne teme z informacijami o omejenem številu teh besedil. Več informacij je na voljo na spletni strani ICH (ich.org). Novembra 2018 je PDG prevzela odgovornost za priloge Q4B in njihovo vzdrževanje.

Pri usklajevanju monografij je cilj dogovor o enakih zahtevah za vse atribute snovi. Vsi neusklajeni atributi/določbe in morebitne lokalne zahteve (tj. atributi/določbe, ki so prisotni le v besedilu Ph. Eur.) so navedeni v zadevnih splošnih poglavjih in monografijah Ph. Eur.

Informacije o statusu usklajevanja vsakega posameznega farmakopejskega besedila so na voljo na spletni strani EDQM. Na voljo so lahko tudi informacije o posameznih neusklajenih določbah in atributih ali o posebnih lokalnih zahtevah ene od farmakopej PDG.